Belarina^® Comprimés pelliculés

Composition

Principes actifs

Acétate de chlormadinone, éthinylestradiol

Excipients

Comprimés pelliculés (avec principe actif)

Noyau du comprimé:

Lactose monohydrate (69 mg), amidon de maïs, povidone K-30, stéarate de magnésium

Pelliculage:

Hypromellose (E 464), lactose monohydrate (0.6 mg), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, propylène glycol (E 1520, 0.1 mg), oxyde de fer rouge (E172)

Comprimés pelliculés Placebo (sans principe actif)

Noyau du comprimé:

Lactose monohydrate (96 mg), povidone K-30, crospovidone, stéarate de magnésium

Pelliculage:

Propylène glycol (E 1520, 0.1 mg), macrogol 6000, oxyde de fer rouge (E171), talc, lactose monohydrate (0.7 mg), hypromellose (E 464)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

24 comprimés pelliculés rose clair: Chlormadinoni acetas 2 mg et Ethinylestradiolum 0,02 mg.

4 comprimés pelliculés blancs sans principe actif.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception hormonale.

La décision de prescrire Belarina doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Belarina en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Les CHC tels que Belarina ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l’expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d’une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d’autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.

La prescription d’un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières recommandations de la Société Suisse de Gynécologie et d’Obstétrique (SSGO).

Un comprimé pelliculé rose clair contenant le principe actif doit être pris tous les jours à la même heure (de préférence le soir) pendant 24 jours consécutifs, puis les comprimés blancs de placebo doivent être pris pendant 4 jours; les règles doivent survenir pendant cette période, deux à quatre jours après la prise du dernier comprimé contenant le principe actif. La prise du premier comprimé contenant le principe actif de la plaquette suivante de Belarina fait suite à la prise des comprimés de placebo pendant 4 jours, que les saignements soient terminés ou non.

Il faut marquer sur la plaquette le jour de la semaine correspondant au jour où la plaquette est entamée.

Les comprimés pelliculés doivent être sortis de l’emballage et avalés sans être mâchés, éventuellement avec un peu de liquide. Les comprimés pelliculés sont ensuite pris tous les jours en suivant le sens de la flèche.

Début du traitement

Absence de contraceptif oral antérieur (pendant le dernier cycle menstruel)

La prise du premier comprimé pelliculé contenant le principe actif doit commencer le premier jour des règles suivantes (menstruation). Si le premier comprimé pelliculé contenant le principe actif est bien pris le premier jour du cycle, la protection anticonceptionnelle est assurée dès le premier jour de la prise et se maintient également pendant les 4 jours de prise des comprimés de placebo.

Si les règles ont déjà commencé, le premier comprimé pelliculé contenant le principe actif doit être pris entre le 2^ème et le 5^ème jour du cycle menstruel, que les saignements aient cessé ou non. Dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire est nécessaire pendant les 7 premiers jours de la prise.

Si les règles ont commencé depuis plus de 5 jours, il faut indiquer à la femme d’attendre les prochaines règles avant de commencer la prise de Belarina.

Passage d’une autre pilule à Belarina

Relais d’une pilule de 22 jours ou d’une pilule de 21 jours (pilule combinée)

Tous les comprimés de l’ancien emballage doivent être pris normalement. Le premier comprimé pelliculé de Belarina contenant le principe actif doit être pris le jour suivant. Dans ce cas, il n’y a pas de pause dans la prise et la femme ne doit pas non plus attendre le premier jour des prochaines règles. La prise de Belarina peut aussi débuter le premier jour qui suit l’intervalle habituel sans comprimé, sans qu’il soit nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire.

Relais d’une pilule combinée à prendre tous les jours (pilule de 28 jours avec 21 ou 22 comprimés contenant le principe actif et 6 ou 7 comprimés de placebo)

La prise du premier comprimé pelliculé de Belarina contenant le principe actif doit commencer le jour suivant la prise du dernier comprimé contenant le principe actif de l’emballage d’une «pilule quotidienne» (c.-à-d. après avoir pris les 21 ou 22 comprimés). Il n’y a pas de pause dans la prise et la femme ne doit pas attendre non plus le premier jour de ses prochaines règles. Il est également possible de commencer Belarina le jour suivant la prise du dernier comprimé de placebo. Aucune autre méthode contraceptive n’est nécessaire.

Relais d’une pilule progestative pure («POP» [Progesteron Only Pill] ou minipilule)

Le premier comprimé pelliculé de Belarina contenant le principe actif doit être pris le jour suivant l’arrêt de la pilule progestative pure. Une méthode contraceptive mécanique supplémentaire est nécessaire pendant les 7 premiers jours de la prise.

Relais d’une contraception hormonale injectable, d’un DIU libérant un progestatif ou d’un implant

Il est possible de commencer la prise de Belarina le jour du retrait de l’implant ou du DIU libérant un progestatif, ou le jour initialement prévu pour l’injection. Une méthode contraceptive mécanique supplémentaire est nécessaire pendant les 7 premiers jours de la prise.

Après une fausse couche ou une interruption de grossesse au 1^er trimestre

Il est possible de commencer la prise de Belarina immédiatement après une fausse couche ou une interruption de grossesse. Dans ce cas, aucune autre méthode contraceptive n’est nécessaire.

Après un avortement au 2^ème trimestre de grossesse ou un accouchement

La décision quant à la (re)prise d’un CHC tel que Belarina après un avortement au 2^ème trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d’accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu’à 12 semaines après l’accouchement; cf. «Mises en garde et précautions»).

Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2^ème trimestre de grossesse, la prise de Belarina doit débuter au plus tôt entre le 21^ème et le 28^ème jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d’appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 7 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d’exclure l’éventualité d’une grossesse ou d’attendre les premières règles avant de débuter le traitement.

Arrêt de Belarina

Après l’arrêt de Belarina, le premier cycle peut être allongé d’une semaine environ.

Prise irrégulière

Si un comprimé pelliculé contenant le principe actif a été oublié, mais que le retard peut être rattrapé dans les 12 heures, aucune autre méthode contraceptive n’est nécessaire. La prise des comprimés contenant le principe actif doit être poursuivie comme d’habitude.

Si le retard de la prise d’un comprimé pelliculé contenant le principe actif date de plus de 12 heures, la sécurité contraceptive du produit est diminuée. Le dernier comprimé pelliculé contenant le principe actif oublié doit être pris dès que possible. Les autres comprimés pelliculés contenant le principe actif doivent être pris selon le schéma normal. D’autres mesures contraceptives mécaniques, p.ex des préservatifs, sont alors nécessaires pendant les 7 jours suivants. Si la plaquette en cours contient moins de 7 comprimés pelliculés contenant le principe actif, la plaquette suivante de Belarina doit être commencée dès que tous les comprimés pelliculés contenant le principe actif de la plaquette en cours ont été pris. Jeter les 4 comprimés de placebo. Les règles n’apparaîtront probablement pas avant la fin de la deuxième plaquette, mais la survenue de saignements intermédiaires ou de spottings est plus fréquente pendant la prise des comprimés. En l’absence de règles après la fin de la deuxième plaquette, un test de grossesse doit être effectué.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d’origine médicamenteuse, vomissements, etc.) – l’absorption peut être incomplète et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.

Groupes particuliers de patientes

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Belarina ne doit pas être utilisé chez les femmes souffrant d’insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Belarina n’a pas été étudié chez les femmes présentant une insuffisance rénale, et l’on ne peut donc pas procéder à des recommandations de posologie.

Enfants et adolescents

L’efficacité et la sécurité de Belarina ont été étudiées chez des femmes dès 18 ans. Chez l’adolescente, si l’utilisation est indiquée, la même posologie est recommandée que chez les adultes.

Contre-indications

·Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

·Thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)

·Facteurs de risque majeurs de thrombo-embolie veineuse tels que:

·Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse, selon tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».

·Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

·Thrombo-embolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)

·Facteurs de risque majeurs de TEA comme

·Diabète avec complications vasculaires

·Hypertension artérielle sévère

·Dyslipoprotéinémie sévère

·Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

·Prédisposition héréditaire ou acquise à la TEA, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».

·Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique sévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques.

·Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) ou antécédent de tumeur hépatique;

·Utilisation concomitante de l’association de principes actifs ombitasvir/paritapréevir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicament pour le traitement de l’hépatite C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);

·Tumeur maligne hormonodépendante connue ou suspectée (par exemple appareil génital ou seins);

·Méningiome ou antécédents d’un méningiome;

·Présence ou antécédents connus de pancréatite, si elle est ou était associée à une hypertriglycéridémie sévère;

·Saignements vaginaux d’origine inconnue;

·Grossesse confirmée ou suspicion de grossesse;

·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients de Belarina.

Mises en garde et précautions

Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d’informer la patiente des risques d’accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, des facteurs de risques vasculaires et en particulier des symptômes de TEV et de TEA ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (cf. «Les symptômes d’une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Les symptômes d’une TEA»).

Avant de prescrire Belarina, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d’emballage et à suivre les conseils qui y figurent.

Avant le début ou le renouvellement de la prise d’un CHC tel que Belarina, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les contre-indications et les mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.

Les examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d’utilisation des CHC. La fréquence et le type d’examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d’utilisation d’un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.

Motifs imposant l’arrêt immédiat de la prise du médicament

La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de l’une des contre-indications précitées ou de l’une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l’arrêt de la prise du CHC:

·première manifestation ou exacerbation de céphalées migraineuses et fréquence accrue de céphalées anormalement violentes;

·troubles visuels, auditifs, du langage ou autres troubles sensitivo-moteurs d’apparition subite;

·dès les premiers signes d’événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] et Symptômes de TEA)»);

·4 semaines au moins avant une intervention chirurgicale programmée et pendant une immobilisation (p.ex. à la suite d’un accident ou d’une opération);

·troubles moteurs (en particulier parésies);

·augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par plusieurs mesures);

·apparition d’un ictère, d’une hépatite, d’un prurit généralisé;

·violente douleur abdominale haute ou hépatomégalie;

·symptômes de saignements intra-abdominaux;

·états dépressifs graves;

·augmentation de la fréquence de crises épileptiques.

Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. D’autres CHC comme Belarina, contenant de la chlormadinone/de l’éthinylestradiol, peuvent présenter un risque jusqu’à deux fois plus élevé par rapport au lévonorgestrel.

La décision d’utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s’assurer qu’elle comprenne:

·Le risque de TEV associé à Belarina;

·Comment ses facteurs de risque personnels influent sur ce risque;

·Le risque plus élevé de développer une TEV pendant la première année d’utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois);

·Le risque accru de TEV aussi bien lors de la première prise d’un CHC que lors de la reprise du même ou d’un autre CHC après une interruption d’au moins 4 semaines ou plus;

·Belarina est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, la patiente doit informer le médecin traitant qu’elle prend Belarina.

Environ 2 femmes sur 10 000 n’utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d’une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).

À partir des données épidémiologiques disponibles, on estimeque 6 à 9 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant de l’acetate de chlormadinone développeront une TEV au cours d’une année; en comparaison, une TEV survient chaque année chez 5 à 7 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p.ex. thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier s’ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l’augmentation particulière du risque d’accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Belarina est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.

Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

Le risque accru de thrombo-embolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque peut être encore augmenté jusqu’à 12 semaines après l’accouchement.

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu’elle utilise Belarina.

·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:

·gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe;

·douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche;

·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

·Les symptômes de l’embolie pulmonaire peuvent inclure :

·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l’effort;

·toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;

·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;

·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d’angoisse;

·tachycardie ou arythmie.

Certains de ces symptômes (p.ex. «essoufflement», «toux») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p.ex.).

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Belarina, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d’aggraver ce risque.

De très rares cas de thromboses dans d’autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l’augmentation particulière du risque d’accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Belarina est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.

Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu’elles utilisent Belarina.

·Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure

·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, touchant une moitié du corps;

·confusion soudaine;

·élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension;

·troubles subits de la vision d’un ou des deux yeux;

·troubles subits de la marche;

·vertiges;

·troubles de l’équilibre ou de la coordination;

·céphalées soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue;

·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.

·Les symptômes de l’infarctus du myocarde peuvent inclure

·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;

·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l’estomac;

·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;

·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;

·sensation de grande faiblesse, d’angoisse ou essoufflement;

·tachycardie ou arythmies.

·L’occlusion d’un vaisseau peut engendrer d’autres symptômes

·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d’une extrémité;

·abdomen aigu.

Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques

En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.

Maladies tumorales

Un risque augmenté de cancer du col a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d’autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l’utérus ou par le comportement sexuel.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques montre que l’utilisation de CHC fait légèrement augmenter le risque de cancer du sein (RR = 1,24). Ce risque accru est passager et diminue progressivement au cours des 10 années suivant leur arrêt. Ces études n’en expliquent pas les causes. L’augmentation du risque observée peut être due à un diagnostic précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de CHC, aux effets biologiques des CHC ou bien à l’association entre ces deux facteurs.

De rares tumeurs hépatiques bénignes, et malignes, encore plus rares, ont été signalées sous CHC. Exceptionnellement, ces tumeurs ont induit des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. En cas de violentes douleurs abdominales supérieures ne disparaissant pas spontanément, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être envisagée et la prise de Belarina doit être interrompue.

Des cas de méningiomes (uniques et multiples) ont été rapportés en relation avec l’utilisation de chlormadinone acétate, en particulier à des doses élevées et en cas de durée prolongée (plusieurs années). Les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter les signes et symptômes de méningiomes conformément à la pratique clinique. Si un méningiome est diagnostiqué chez une patiente, tout traitement contenant du chlormadinone acétate doit être arrêté par mesure de précaution. Il existe des preuves que le risque de méningiome peut diminuer après l’arrêt du traitement avec du chlormadinone acétate.

Troubles dépressifs

Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles de troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l’utilisatrice de s’adresser immédiatement à un médecin si elle remarque des fluctuations d’humeur ou d’autres symptômes de dépression lorsqu’elle utilise un contraceptif. Les utilisatrices ayant des antécédents de dépression sévère doivent être surveillées attentivement. En cas de réapparition d’états dépressifs graves au cours de l’utilisation de Belarina, le traitement doit être interrompu.

Autres précautions

Les femmes prenant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l’action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).

Chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie, l’utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.

Bien qu’une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si la prise du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), la prise du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l’indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise d’un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu’à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.

Chez les patientes atteintes d’hépatite C qui ont utilisé un CHC contenant de l’éthinylestradiol de façon concomitante lors de l’utilisation de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir avec ou sans dasabuvir, une augmentation de l’ALAT significativement plus fréquente que chez les patientes uniquement traitées par les principes actifs antiviraux a été rapportée (y compris des cas avec une augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale et dans des cas isolés à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale; voir «Interactions»). Des élévations similaires de l’ALAT ont également été observées sous des médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Belarina doit par conséquent être interrompue avant le début d’un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que la patiente présente des valeurs hépatiques normales, l’utilisation de Belarina peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines, après l’arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Il faut ici toutefois noter que, lors d’un intervalle de moins de 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être réduite en raison des propriétés d’induction enzymatique du ritonavir et qu’une méthode de barrière additionnelle doit par conséquent être utilisée (voir la rubrique «Interactions/Inducteurs enzymatiques»). Ce point est particulièrement pertinent lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.

La récidive d’un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d’une prise antérieure d’hormones stéroïdiennes sexuelles, doit faire arrêter la prise du CHC.

La prise de CHC peut entraîner une diminution de la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques et celles ayant une tolérance au glucose réduite doivent donc toutes être attentivement surveillées, particulièrement au cours des premiers mois, lors de la prise d’un CHC. Sauf exception, il n’existe toutefois aucune raison de modifier le traitement antidiabétique.

Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté un risque accru d’affections de la vésicule biliaire (p. ex. cholélithiase, cholécystite; y compris nécessité d’une cholécystéctomie) lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés.

Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d’un angioœdème héréditaire et/ou acquis.

Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l’utilisation d’un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité claire avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. La prise de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.

Certaines maladies/situations peuvent être influencées dans le sens négatif par les estrogènes ou les associations estrogènes/progestatifs. Dans les situations suivantes un contrôle particulier est nécessaire: endométriose; myomes de l’utérus; mastopathie; épilepsie; sclérose en plaques; tétanie; insuffisance cardiaque ou rénale; asthme.

Chez les femmes prédisposées, l’utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s’exposer à des rayonnements UV importants.

Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Diminution de l’efficacité

L’oubli d’un comprimé pelliculé (voir «Prise irrégulière»), des vomissements ou d’autres problèmes intestinaux, dont une diarrhée, la prise concomitante et au long cours de certains médicaments (voir rubrique «Interactions») ou de très rares cas de troubles métaboliques peuvent atténuer l’efficacité de la contraception.

Influence sur la stabilité du cycle

Saignements intermenstruels et spotting

Tous les contraceptifs oraux peuvent provoquer des saignements vaginaux irréguliers (saignements intermédiaires/spotting), surtout au cours des premiers cycles. C’est pourquoi une évaluation médicale de cycles irréguliers n’a de sens qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Si, pendant la prise de Belarina, les saignements intermédiaires persistent ou se produisent après des cycles jusque là réguliers, des examens approfondis sont recommandés afin d’exclure une grossesse ou un dysfonctionnement organique. Une fois ceux-ci exclus, Belarina pourra être continué ou remplacé par un autre contraceptif.

Les saignements intermenstruels peuvent être le signe d’une efficacité contraceptive réduite (voir «Prise irrégulière», «Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux» et la rubrique «Interactions»).

Absence de règles

Après les 24 jours de prise des comprimés pelliculés contenant le principe actif, les règles apparaissent normalement pendant la prise des comprimés de placebo. Ces règles peuvent occasionnellement être absentes, surtout au cours des premiers mois de prise des comprimés, ce qui ne signifie pas toutefois que l’effet anticonceptionnel est atténué. S’il n’y a pas de saignement après un cycle au cours duquel aucun comprimé pelliculé contenant le principe actif n’a été oublié, la période de 4 jours de la prise des comprimés de placebo n’a été ni prolongée, ni suivie d’une interruption de la prise, aucun autre médicament n’a été pris de manière concomitante et il n’y a eu ni vomissement, ni diarrhée, une grossesse est très peu probable et il est possible de poursuivre le traitement par Belarina. Si Belarina n’a pas été utilisé selon ces instructions avant l’absence des premières règles, ou s’il n’y a pas de règles après 2 cycles successifs, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l’utilisation.

La patiente doit être informée du fait que la prise d’un CHC ne protège ni d’une infection par le VIH (SIDA) ni d’autres maladies sexuellement transmissibles.

Interactions

Il est recommandé de consulter également l’information professionnelle des médicaments co-administrés afin de pouvoir évaluer le potentiel d’interactions.

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux

Les données peuvent également s’appliquer à des médicaments utilisés récemment.Inducteurs enzymatiques

Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l’effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L’induction enzymatique maximale est en général observée après 2 à 3 semaines et peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l’arrêt de ces médicaments.

Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l’arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d’un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l’emballage du CHC, il faut passer immédiatement après la prise du dernier comprimé contenant du principe actif à l’emballage suivant, c’est-à-dire qu’il ne faut pas prendre les comprimés placebo. Dans ce cas, il ne faut pas s’attendre à des règles avant la fin du deuxième emballage. En l’absence de règles pendant l’intervalle sans prise de comprimés à la fin du deuxième emballage, il est impératif d’exclure toute grossesse avant de poursuivre avec un nouvel emballage.

En cas de traitement de longue durée avec des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d’utiliser des méthodes contraceptives non hormonales fiables.

On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas.

Les inhibiteurs des protéases en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations) sont connus comme étant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais en cas de co-administration avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent entraîner une induction enzymatique et provoquer une baisse des concentrations plasmatiques en estrogènes et progestatifs.

Inhibiteurs enzymatiques

Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex. Itarconazol, Voriconazol, Flucinazol), les macrolides (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.

Interférence avec le métabolisme entéro-hépatique

En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu’à 10 jours) d’antibiotiques qui n’interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n’est à prévoir. Il est cependant nécessaire d’avertir la patiente que dans certains cas, la maladie (p.ex. maladie vénérienne) contre laquelle l’antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l’utilisation d’une méthode contraceptive mécanique.

En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas d’ostéomyélite ou de borréliose), les données d’interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d’utiliser en complément une méthode contraceptive mécanique pendant la durée de l’antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.

En cas d’apparition de diarrhées et/ou de vomissements sous traitement antibiotique, se référer aux indications dans le paragraphe «Comportement lors de troubles gastro-intestinaux» dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».

Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d’interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d’autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l’effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains béta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.

Lamotrigine

Une étude sur l’interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d’autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d’estrogène. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d’interactions comparable.

Lorsqu’un traitement par Belarina est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement. En l’occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu’à un niveau toxique) lors de l’arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi dans certains cas pendant la période de 4 jours sans prise).

Interactions avec un mécanisme inconnu

Dans les études cliniques, une augmentation de l’ALAT (y compris des cas avec une augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale [LSN] et dans des cas isolés à plus de 20 fois la LSN) était significativement plus fréquente lors d’une utilisation concomitante de CHC contenant de l’éthinylestradiol et de l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, employée dans le traitement des infections par le VHC, que chez les patientes uniquement traitées par les principes actifs antiviraux. Des élévations similaires de l’ALAT ont également été observées sous des médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Belarina doit donc être interrompue avant un traitement par cette association antivirale (voir aussi « Contre-indications » et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

La prise de Belarina est contre-indiquée pendant la grossesse. Il faut donc exclure toute grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l’utilisation de Belarina, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.

Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (voir aussi «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu’ici n’ont toutefois montré aucun indice en faveur d’un effet embryotoxique ou tératogène lors de la prise accidentelle de CHC pendant la grossesse.

Allaitement

Le médicament ne doit pas être pris pendant l’allaitement, car il peut réduire la production de lait et modifier sa qualité; d’autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales devront si possible être utilisées jusqu’à ce que la mère ait complètement cessé d’allaiter.

Concernant le risque d’événements thrombo-emboliques chez la mère pendant la période puerpérale, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Selon les connaissances actuelles, les contraceptifs hormonaux combinés ne peuvent pas avoir d’effets néfastes sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec la prise de CHC sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thrombo-embolies artérielles et veineuses.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous peuvent survenir après la prise de Belarina.

Les fréquences respectives de ces effets sont ainsi définies: « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000), « Fréquence inconnue » (effets rapportés majoritairement par le biais des signalements spontanés dans le cadre de la pharmacovigilance, ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables les plus fréquemment observés (plus de 20%) sont des céphalées.

Infections et infestations

Fréquents: infection génitale à Candida.

Occasionnels: cystite.

Rares: vulvo-vaginite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnels: fibroadénome mammaire.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d’hypersensibilité au produit y compris des réactions allergiques.

Fréquence inconnue: aggravation des symptômes d’un angioœdème héréditaire et/ou acquis.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: prise de poids.

Occasionnels: augmentation de l’appétit.

Rares: hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: sautes d’humeur, nervosité, irritabilité.

Occasionnels: baisse de la libido.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées.

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: migraine.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents: troubles visuels.

Rares: conjonctivite.

Affections cardiaques et vasculaire

Occasionnels: hypertension.

Rare: thrombo-embolie veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thrombo-embolie artérielle (p.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées.

Fréquents: vomissements, douleurs abdominales.

Occasionnels: flatulence, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: acné.

Occasionnels: anomalies pigmentaires, alopécie, eczéma, prurit, hyperhidrose.

Rares: urticaire, hirsutisme, érythème, peau sèche.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: sensation de pesanteur.

Occasionnels: symptômes musculaires, dorsalgie, douleurs des extrémités.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: métrorragie, troubles du sein.

Fréquents: kystes ovariens, dysménorrhée, écoulement vaginal.

Occasionnels: ménorragie, aménorrhée, douleurs dans le bas ventre.

Rares: syndrome prémenstruel, galactorrhée, augmentation de volume des seins.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, œdèmes.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’y a aucune information sur des effets toxiques graves d’un surdosage.

Signes et symptômes

Les symptômes suivants peuvent survenir: nausées, vomissements et légers saignements vaginaux. Ces derniers peuvent également survenir après la prise accidentelle du médicament chez les jeunes filles avant la ménarche.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique est éventuellement requis. Un contrôle de l’équilibre hydroélectrolytique ainsi que de la fonction hépatique n’est nécessaire que dans de rares cas.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03AA15

Mécanisme d’action

L’acétate de chlormadinone a des propriétés antiandrogènes en déplaçant les androgènes de leur récepteur.

L’éthinylestradiol augmente la SHBG (globuline liant les hormones sexuelles) et diminue ainsi la quantité de testostérone libre dans le sang. Le progestatif acétate de chlormadinone ne contrebalance pas cet effet, car l’acétate de chlormadinone n’exerce aucun effet androgénique partiel.

Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l’action contraceptive de Belarina repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l’ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l’endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu’il subit. Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.

Pharmacodynamique

La dose journalière la plus faible d’acétate de chlormadinone inhibant l’ovulation est d’1,7 mg. La pleine dose de transformation est de 25 mg par cycle.

Efficacité clinique

Dans des études cliniques ayant évalué la prise de Belarina pendant une durée allant jusqu’à 21 cycles menstruels successifs chez 2011 femmes, soit plus de 23’000 cycles menstruels, il y a eu 7 grossesses. Chez 5 de ces femmes, soit une erreur de prise, soit des affections associées ayant provoqué des nausées ou des vomissements, soit la prise concomitante de médicaments connus pour diminuer l’effet anticonceptionnel des contraceptifs hormonaux étaient survenues pendant la période de conception.

L’indice de Pearl calculé sur l’ensemble des études s’est ainsi chiffré à 0,392 (IC 95% 0,158 à 0,808). L’indice de Pearl corrigé, c.-à-d. lors d’une prise correcte, a été de 0,117 (IC 95% 0,014 à 0,418).

Pharmacocinétique

Absorption

L’acétate de chlormadinone (CMA) est absorbé rapidement et pratiquement totalement après son administration orale. La biodisponibilité systémique du CMA est élevée, car il n’est pas soumis à un métabolisme de premier passage. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic après 1 à 2 heures.

L’éthinylestradiol (EE) est absorbé rapidement et pratiquement totalement après son administration orale; ses pics de concentration plasmatique sont atteints après 1,5 heure. Du fait de sa conjugaison présystémique et de son métabolisme de premier passage dans le foie, sa biodisponibilité absolue n’est que d’environ 40% et subit de très importantes variations (20 à 65%).

Distribution

La liaison de l’acétate de chlormadinone (CMA) aux protéines plasmatiques humaines, l’albumine surtout, est supérieure à 95%. Le CMA n’a aucune affinité de liaison pour la SHBG ni pour la CBG. Le CMA est stocké essentiellement dans le tissu adipeux.

Éthinylestradiol (EE): Les concentrations plasmatiques d’EE données dans la littérature se caractérisent par une très grande variabilité. Env. 98% de l’EE est lié aux protéines plasmatiques, presque exclusivement à l’albumine.

Métabolisme

Acétate de chlormadinone (CMA): Plusieurs étapes d’oxydation et de réduction, et la conjugaison à l’acide glucuronique et au sulfate donnent de très nombreux métabolites. Dans le plasma humain, les principaux métabolites sont le 3α- et le 3β-hydroxy-CMA, dont les demi-vies biologiques ne sont pas fondamentalement différentes de celle du CMA non métabolisé. Les métabolites 3-hydroxy- ont une activité antiandrogène comparable à celle du CMA lui-même. Ces métabolites se retrouvent dans l’urine principalement sous forme conjuguée. Le clivage enzymatique donne comme métabolites principalement le 2α-hydroxy-CMA mais aussi le 3-hydroxy- et le dihydroxy-CMA.

L’éthinylestradiol (EE), comme les estrogènes naturels, est biotransformé par une hydroxylation (catalysée par le cytochrome P450) intervenant sur la chaîne aromatique. Le principal métabolite, le 2-hydroxy-EE, est décomposé en autres métabolites et en conjugués. L’EE subit une conjugaison présystémique dans la muqueuse de l’intestin grêle et dans le foie. Dans l’urine, ce sont surtout des glucuronides et dans la bile et le plasma, surtout des sulfates qui sont retrouvés.

Élimination

L’acétate de chlormadinone (CMA) est éliminé du plasma après une demi-vie moyenne d’environ 34 heures (après une dose unique) et d’environ 36 à 39 heures (après des doses répétées). Après administration orale, le CMA et ses métabolites sont éliminés en proportions semblables dans les urines et les selles.

Éthinylestradiol (EE): La demi-vie plasmatique moyenne de l’EE est d’env. 12 à 14 heures. L’EE est éliminé dans les urines et les selles selon un quotient 2:3. Le sulfate d’EE excrété par voie biliaire subit un cycle entérohépatique après hydrolyse par les bactéries intestinales.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ne dispose d’aucune donnée concernant la cinétique chez la femme avec insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Les études précliniques analysant les contraceptifs oraux combinés, en ce qui concerne leur toxicité après administration répétée, leur génotoxicité et leur potentiel carcinogène, n’ont montré aucune indication claire pour des risques particuliers pour l’être humain, même si certaines études épidémiologiques ont pu démontrer un risque de carcinome hépatique accru. Chez l’animal, l’éthinylestradiol a entraîné, à des posologies relativement faibles, un effet létal pour l’embryon; on a observé une malformation du tractus urogénital et une féminisation des fœtus masculins.

Une embryolétalité due à l’acétate de chlormadinone a été mise en évidence chez le lapin, le rat et la souris. En outre, une tératogénicité a été observée à des doses embryotoxiques chez le lapin et dès la plus faible dose testée (1 mg/kg/jour) chez la souris. Il n’existe aucune certitude quant à l’applicabilité de ces résultats à l’homme.

Les données précliniques d’études conventionnelles sur la toxicité chronique, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de Belarina n’attestent pas de risques spécifiques pour l’homme en dehors de ceux déjà décrits dans les autres rubriques de la présente information professionnelle.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

L’administration de contraceptifs oraux peut fausser les résultats de certains examens de laboratoire, dont les paramètres biochimiques des fonctions du foie, de la corticosurrénale et de la thyroïde, la concentration plasmatique des protéines vectrices (p.ex. SHBG, lipoprotéines), les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. La vitesse de sédimentation peut être accélérée. Une augmentation des concentrations sériques de cuivre et de fer de même que de la phosphatase alcaline leucocytaire a été décrite.

La nature et l’importance de ces effets dépend de la nature et de la dose de l’hormone administrée.

Le personnel de laboratoire doit donc être informé de l’emploi de contraceptifs oraux s’il doit effectuer certains examens de laboratoire.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58766 (Swissmedic).

Présentation

Belarina cpr pell 1× 28. [B]

Belarina cpr pell 3× 28. [B]

Belarina cpr pell 6× 28. [B]

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève.

Mise à jour de l’information

Novembre 2024